GLP-1受容体作動薬の選び方——体重だけでなく、心臓と腎臓を見る

日本糖尿病学会の「2型糖尿病の薬物療法のアルゴリズム」は、薬剤を選ぶ前に、まずインスリンの絶対的・相対的適応（インスリン依存状態、ケトーシス、著明な高血糖など）がないかを判定することを求めています。そのうえで、病態（肥満の有無）に応じた薬剤選択、安全性への配慮、併存疾患（慢性腎臓病、心不全、心血管疾患）による選択、患者背景（服薬アドヒアランス、医療費など）を順に考えます。GLP-1受容体作動薬は、肥満を伴う2型糖尿病や、動脈硬化性心血管疾患を合併する例で検討しやすい薬です。

ADA Standards of Careでも、動脈硬化性心血管疾患がある、またはリスクが高い2型糖尿病では、心血管イベント抑制が示されたGLP-1受容体作動薬またはSGLT2阻害薬を、血糖値にかかわらず検討するよう勧めています。

同じGLP-1受容体作動薬でも、心血管アウトカム試験の結果は薬ごとに違います。リラグルチド（LEADER）、皮下注セマグルチド（SUSTAIN-6）、デュラグルチド（REWIND）は、主要心血管イベントの減少を示しました。経口セマグルチドも、SOUL試験で主要心血管イベントの減少が報告されています。一方、リキシセナチド（ELIXA）は心血管イベントを増やさないことは示しましたが、減少は示していません。

腎臓については、慢性腎臓病を伴う2型糖尿病を対象としたFLOW試験で、セマグルチド皮下注が腎複合アウトカムを減らしました。ASCVDやCKDがある患者では、これらの結果を持つ薬を優先して選びます。

国内では、連日注射（リラグルチドなど）、週1回注射（デュラグルチド、セマグルチド）、経口薬（経口セマグルチド）が使えます。注射への抵抗感、自己注射の手技、通院間隔、家族の支援の有無などを聞いて、続けられる形を一緒に選びます。週1回製剤は、家族や訪問看護が投与を支援しやすい利点もあります。

経口セマグルチドは、起床後の空腹時にコップ半分程度（約120 mL以下）の水で服用し、少なくとも30分は飲食や他の薬を控える必要があります。毎朝この条件を守れるかを確認してから選びます。

持続性GIP/GLP-1受容体作動薬のチルゼパチドも週1回注射で使えます。SURPASS-2試験では、セマグルチド1 mgと比べてHbA1cと体重の低下が大きいことが示されました。

主な副作用は悪心・嘔吐・下痢・便秘などの消化器症状で、漸増の規定がある製剤では、電子添文に従って低用量から始めて段階的に増量することで軽減できます。食事は腹八分目でゆっくり食べるよう伝えます。強い腹痛が続く場合は急性膵炎を疑って受診するよう、あらかじめ説明しておきます。

糖尿病網膜症がある患者では、急速な血糖改善に伴って網膜症が一時的に悪化することがあります（皮下注セマグルチドのSUSTAIN-6試験では網膜症合併症の増加がみられ、既存の網膜症と急速なHbA1c低下の関与が示唆されています）。眼科と連携して確認します。胃内容排出が遅れるため、全身麻酔や内視鏡の前には誤嚥のリスクについて情報を共有します。DPP-4阻害薬とは同じインクレチン経路に働くため、併用せずに切り替えます。

GLP-1受容体作動薬はインスリンを代替する薬ではなく、十分な効果には残っているインスリン分泌が重要です。1型糖尿病やインスリン依存状態の患者で、インスリンからGLP-1受容体作動薬に切り替えて糖尿病ケトアシドーシスや著明な高血糖をきたした報告があり、電子添文でもインスリン依存状態か否かを確認するよう注意喚起されています。インスリンを減らしたり切り替えたりする前に、病型、ケトーシスの有無、血糖の状態、インスリンの使用量、Cペプチドなどを総合して判断し、必要ならインスリンを続けたまま併用します。